预防艾滋病毒感染的新希望

▲ 最新研究的策略经过进一步优化后有望发展成一种高效的艾滋病疫苗。（视觉中国/图）

文｜汤波

责任编辑｜王江涛

艾滋病是全球影响最大、负担最重的流行性疾病之一，目前世界各地约有4000万名感染者。抗逆转录病毒疗法是目前艾滋病治疗的主要方法，该疗法由多种抗病毒药物组成，能有效抑制病毒在患者体内的复制，但是无法彻底清除病毒储存库，患者必须终身每日用药，一旦停药，病毒将会卷土重来。另外，长期服用抗逆转录病毒药物，还可能带来药物毒副作用和耐药性等一系列问题。

科学家一直在努力开发能为艾滋病易感人群提供强效保护的疫苗。不过，艾滋病毒非常善变且狡猾，它们不仅能不断发生突变，形成“面目全非”的变异毒株甚至耐药毒株，而且还会进化出一系列能逃避宿主免疫细胞追杀的本领，因此艾滋病疫苗的主要目标是激发人体内某些特殊的B细胞产生广谱中和抗体，以期能中和大多数变异毒株。但现实困难在于，这类能产生广谱中和抗体的B细胞在体内非常稀有，而且需要经历一系列复杂过程，才能从前体B细胞逐渐成熟、进化成为分泌广谱中和抗体的成熟B细胞，稍有不慎就会“夭折”，这也是大多数艾滋病患者无法产生广谱中和抗体的重要原因。

2026年8月，美国斯克里普斯研究所威廉·希夫（William R. Schief）和谢恩·克罗蒂（Shane Crotty）领衔的研究团队，在国际著名学术期刊《自然》上发表论文称，他们在新型艾滋病疫苗开发方面取得重大突破。该研究团队设计了一种初始免疫原与多次加强免疫原相结合的连续免疫方案，首次在非人灵长类动物身上诱导出可产生广谱中和抗体的B细胞，并促使这些B细胞发生亲和力成熟和增殖，其广谱中和抗体的广谱性和抗体滴度可为恒河猴提供理想的预防效果。该策略经过进一步优化后有望发展成一种高效的艾滋病疫苗。

所谓广谱中和抗体是指能识别病毒保守区域，中和多种艾滋病毒变异株的一类抗体，有一些甚至可中和80%以上的全球临床分离艾滋病毒株。广谱中和抗体不仅能阻止艾滋病毒入侵宿主靶标细胞，而且能通过启动一系列吞噬和细胞毒性反应，识别、结合和清除被艾滋病毒感染的免疫细胞，从而将潜藏在患者体内病毒储存库中的病毒清除出去。因此，广谱中和抗体也被认为是一种可能实现艾滋病有效治疗甚至长期缓解的候选治疗手段，目前多款广谱中和抗体单用或联用在临床试验中表现突出，最理想的结果已实现一年以上无抗逆转录病毒药物使用状态下的病毒抑制。

这些进入临床试验的广谱中和抗体最初是从一些所谓精英中和者的体内分离出来的。精英中和者能产生大量的超广谱、高滴度的广谱中和抗体，可实现无治疗的病毒控制，但是这类“幸运儿”只占艾滋病患者的0.5%—1%。艾滋病疫苗的设计思路是模拟精英中和者体内广谱中和抗体的自然产生过程，希望在接种疫苗后，能让大多数人的免疫系统自行产生大量对多种艾滋病毒变异株具备高效预防效果的广谱中和抗体。

但是，人体内具有产生广谱中和抗体潜能的前体B细胞极其稀少，在所有前体B细胞中出现的概率仅有百万分之一到几千万分之一。更难的是，这类前体B细胞还需要经过不同艾滋病毒变异株的“洗礼”，完成多轮复杂的亲和力成熟和增殖过程，才能最终在体内生成“量大质优”的广谱中和抗体。

这类具有产生广谱中和抗体潜能的前体B细胞有一些特殊的遗传特征，科学家针对这些遗传特征，开发出了一种所谓的种系靶向疫苗策略，即先要用能靶向这类前体B细胞的初始免疫原激活它们，再用一系列工程化的加强免疫原对其进行“亲和力训练”，使其对不同艾滋病毒变异株的亲和力不断增强，并能在B细胞群中脱颖而出，最终在大多数免疫对象体内产生大量广谱中和抗体，达到预防多种不同艾滋病变异毒株的免疫功效。之前，种系靶向疫苗仅在小鼠体内产生广谱中和抗体，但尚未在人类或非人灵长类动物中获得成功。

为此，斯克里普斯研究所的研究人员将目光瞄准了艾滋病毒包膜糖蛋白三聚体上的一个关键位点。该位点可强效结合BG18类广谱中和抗体，这是目前已分离最强效的广谱中和抗体。这类具有分泌BG18类广谱中和抗体潜能的前体B细胞在人体和恒河猴体内均存在，但是其在人体内所有前体B细胞中的占比极低，仅约为五千万分之一，而恒河猴体内的占比更低。因此，如果该种系靶向疫苗能成功地在恒河猴体内激活更加稀有的前体B细胞，并产生具有高效免疫保护效果的广谱中和抗体，则有望在人体取得更加理想的效果。

早在两年前，威廉·希夫和谢恩·克罗蒂团队就在《科学》杂志上报道，他们开发出一种能靶向BG18类前体B细胞的艾滋病毒包膜糖蛋白三聚体N332-GT5，该初始免疫原含有20个经基因工程改造的突变，接种恒河猴后，成功诱导了BG18类前体B细胞，这些前体B细胞最终成熟为可产生BG18类广谱中和抗体的多种记忆B细胞谱系，因此研究人员将N332-GT5作为本次研究的初始免疫原。

在前期工作基础上，研究人员还设计了多达七次的加强免疫原，均为艾滋病毒包膜糖蛋白三聚体，其中前三次加强免疫原分别为不同的单个艾滋病毒包膜糖蛋白三聚体，第四和第五次加强免疫原为五种野生型三聚体混合物，第六次加强免疫原为四种来自近期临床分离株的三聚体混合物，第七次加强免疫原为四种经过纳米技术处理的三聚体混合物。这些不同的加强免疫原设计遵循以下原则：一是通过逐步减少靶向的突变以聚焦到能分泌广谱中和抗体的B细胞；二是这些加强免疫原与抗体的亲和力逐渐提升，以促进B细胞亲和力成熟和广谱中和抗体的产生。采用多样化的野生型三聚体复合物则是希望能诱导B细胞产生可中和尽量多变异毒株的广谱中和抗体。

经过对恒河猴长达120周的持续免疫，这种新的连续疫苗接种方案在恒河猴体内成功激活了具有产生BG18类广谱中和抗体潜能的前体B细胞。这些前体B细胞在加强免疫原的刺激下逐步成熟，最终在至少50%的受试恒河猴体内形成可产生广谱中和抗体的记忆B细胞。与作为参考的BG18广谱中和抗体相比，该艾滋病疫苗所激活形成的单克隆抗体，其广谱中和能力合计可达BG18抗体的90%以上，其中单个单克隆抗体最高广谱中和能力可达67%。与此同时，约44%的接种疫苗的恒河猴体内产生了血清广谱中和抗体活性，其中有一个恒河猴血清广谱中和抗体具有超高中和广谱性和中和滴度，预计可对75%—90%的全球已分离艾滋病毒株提供保护，其保护效果堪比自然感染情况下的精英中和者。

该研究表明，通过初始免疫与多种连续加强免疫相结合的种系靶向疫苗接种方案，可激活体内极其稀少的特定前体B细胞，诱导其成熟为记忆B细胞，进而产生具有理想中和广谱性和中和滴度的广谱中和抗体。后续通过进一步优化，有望开发出能产生广谱中和抗体的高效艾滋病疫苗，为更多的艾滋病高危人群提供高效的预防保护。